I. Tổng quan
Hệ thống đóng gói là tổng thể của tất cả các thành phần đóng gói chứa và bảo vệ một sản phẩm dược phẩm, bao gồm các thành phần đóng gói tiếp xúc trực tiếp với thuốc và các thành phần bao bì thứ cấp. Hướng dẫn kỹ thuật này chủ yếu áp dụng cho hệ thống đóng gói thuốc tiêm hóa chất. Hệ thống đóng gói cho thuốc tiêm phải có khả năng duy trì tính toàn vẹn của thành phần sản phẩm trong khi ngăn chặn sự xâm nhập của vi sinh vật.
Tính toàn vẹn của bao bì, còn được gọi là tính toàn vẹn khi đóng thùng, đề cập đến khả năng của hệ thống đóng gói để ngăn chặn sự thất thoát của hàng hóa, sự xâm nhập của vi sinh vật và sự xâm nhập của khí (oxy, không khí, hơi nước, v.v.) hoặc các chất khác để đảm bảo rằng thuốc tiếp tục đáp ứng các yêu cầu về an toàn và chất lượng.kiểm tra tính toàn vẹn của gói, hoặc kiểm tra tính toàn vẹn khi đóng thùng, CCIT, là kiểm tra rò rỉ bao bì (bao gồm các phương pháp kiểm tra hóa lý hoặc vi sinh) nhằm phát hiện bất kỳ vết đứt hoặc đường nối nào, một số trong số đó có thể xác định kích thước và / hoặc vị trí của rò rỉ.
Hướng dẫn kỹ thuật này được soạn thảo có tham khảo các hướng dẫn và tiêu chuẩn kỹ thuật trong nước và quốc tế có liên quan, tập trung vào việc lựa chọn và xác nhận các phương pháp kiểm tra niêm phong đối với các hệ thống đóng gói dạng tiêm, nhằm mục đích tạo điều kiện thuận lợi cho việc nghiên cứu và đánh giá hóa chất tiêm ở giai đoạn này.
Việc soạn thảo hướng dẫn kỹ thuật này dựa trên kiến thức hiện tại về vấn đề này và sẽ được sửa đổi và hoàn thiện với việc liên tục cải tiến các quy định liên quan và cải tiến các yêu cầu kỹ thuật của nghiên cứu thuốc.
II. Xem xét chung
Các dạng rò rỉ chính trong hệ thống đóng gói thuốc tiêm bao gồm: 1) sự xâm nhập của vi sinh vật; 2) sự thoát thuốc hoặc sự xâm nhập của chất lỏng / rắn bên ngoài; và 3) thay đổi nội dung thể tích không gian vũ trụ, ví dụ, mất khí trơ trong không gian vũ trụ, gián đoạn chân không và / hoặc sự xâm nhập khí bên ngoài.
Các yêu cầu về chất lượng niêm phong của hệ thống đóng gói thuốc tiêm có thể được chia thành: 1) nhu cầu duy trì độ vô trùng và hàm lượng thành phần sản phẩm, mà không cần duy trì thể tích khoảng trống; 2) nhu cầu duy trì độ vô trùng, hàm lượng thành phần sản phẩm và thể tích khoang chứa; 3) yêu cầu duy trì sự vô trùng của bao gói đa liều, nghĩa là sau khi bao gói được mở ra, để ngăn chặn sự xâm nhập của vi sinh vật và rò rỉ thuốc trong quá trình sử dụng. Nghiên cứu liên quan đến niêm phong của hệ thống đóng gói tiêm cần được thực hiện theo các đặc tính của sản phẩm.
Khả năng niêm phong của hệ thống đóng gói dạng tiêm đáp ứng các yêu cầu, điều này thường có nghĩa là hệ thống đóng gói đã vượt qua hoặc có thể vượt qua bài kiểm tra thử thách vi sinh vật. Nghĩa rộng có nghĩa là không có rò rỉ ảnh hưởng đến chất lượng của sản phẩm thuốc. Dựa trên các nghiên cứu khoa học và đánh giá rủi ro, giới hạn rò rỉ tối đa cho phép phải được xác định có tính đến thành phần đóng gói và lắp ráp, nội dung sản phẩm và môi trường mà sản phẩm có thể tiếp xúc trong vòng đời của nó. Hệ thống đóng gói được coi là được niêm phong tốt nếu sự rò rỉ của nó không vượt quá mức tối đa cho phép (Giới hạn rò rỉ tối đa cho phép, MALL).
Niêm phong hệ thống đóng góinghiên cứu bắt đầu ở giai đoạn phát triển sản phẩm và tiếp tục trong suốt vòng đời của sản phẩm. (1) trong giai đoạn đầu của quá trình phát triển sản phẩm nên lựa chọn thiết kế hệ thống niêm phong bao bì và kiểm soát chất lượng, bao gồm cả nguồn hệ thống thành phần đóng gói, chỉ số vật lý, kích thước thành phần, sự phù hợp, v.v.; (2) phát triển quy trình sản phẩm, chú ý đến các bước quy trình chính và các thông số quy trình chính liên quan đến khả năng niêm phong của nghiên cứu và kiểm soát; (3) sự phát triển và xác nhận của các phương pháp kiểm tra niêm phong, chú ý đến việc lựa chọn phương pháp và độ nhạy, phương pháp cần được (4) sự ổn định của sớm và muộn bên ngoài các điểm khác trong thời gian có thể được sử dụng thử nghiệm niêm phong hệ thống đóng gói như một thay thế cho việc kiểm tra vô trùng; (5) việc thiết lập các biện pháp kiểm tra và kiểm soát niêm phong hệ thống đóng gói trong sản xuất thương mại, chú ý đến việc thu thập và tích lũy dữ liệu kiểm tra rò rỉ và niêm phong, hữu ích cho việc phát hiện và tránh các sai lệch hoạt động làm hỏng niêm phong bao bì; (6) những thay đổi sau tiếp thị đối với thuốc có thể ảnh hưởng đến niêm phong bao bì (6) những thay đổi sau tiếp thị đối với thuốc có thể ảnh hưởng đến niêm phong bao bì, nên xem xét việc đánh giá lại và xác minh lại hệ thống niêm phong của nó.
Ⅲ. hệ thống đóng gói niêm phong xác minh nghiên cứu và quản lý vòng đời
1, Lựa chọn thiết kế hệ thống niêm phong bao bì
Việc lựa chọn thiết kế bao bì sản phẩm phải dựa trên các yêu cầu chất lượng của thuốc tiêm (chẳng hạn như độ vô trùng của sản phẩm và việc duy trì không gian đầu), có tính đến nội dung sản phẩm, quy trình sản xuất, yêu cầu về độ ổn định, môi trường bảo quản và phân phối, và công dụng cuối cùng của sản phẩm. Xác định hình thức đóng gói, lựa chọn các thành phần đóng gói và thiết lập các tiêu chuẩn kiểm soát nghiêm ngặt đối với các chỉ tiêu vật lý, kích thước và độ lệch của thành phần, các yêu cầu phù hợp, v.v.
2, phát triển và xác nhận quy trình sản phẩm
Giai đoạn phát triển quy trình sản phẩm cần tập trung vào các yếu tố chính ảnh hưởng đến khả năng niêm phong của bao bì, chẳng hạn như các bước chính, điều kiện quy trình, dây chuyền sản xuất và kinh nghiệm lịch sử của hệ thống đóng gói này.
Khả năng niêm phong của hệ thống đóng gói thuốc tiêm cần được xác nhận. Để cung cấp bằng chứng về tính toàn vẹn của con dấu trong các điều kiện nghiêm ngặt nhất, các mẫu xác nhận thường được sản xuất để mô phỏng các điều kiện xấu nhất của quy trình. Các mẫu thử nghiệm phải bao gồm các mẫu được sản xuất trong các điều kiện quy trình trường hợp xấu nhất được mô phỏng và cũng phải xem xét tác động của việc bảo quản, vận chuyển, sử dụng sản phẩm, v.v. đối với độ kín của hệ thống đóng gói. Mục đích của việc phát triển bao bì và xác nhận sau đó là để đảm bảo việc sử dụng các quy trình đáng tin cậy, theo các thông số vận hành được chỉ định, tiếp tục sản xuất chất lượng đáng tin cậy, bao bì đáp ứng các yêu cầu của sản phẩm.
3, sự lựa chọn của các phương pháp kiểm tra niêm phong bao bì
Việc kiểm tra niêm phong bao gói cần tính đến loại bao bì, các yêu cầu kiểm soát dự kiến, đặc tính của bản thân thuốc, quy trình sản xuất và các giai đoạn khác nhau của vòng đời thuốc, kết hợp với độ nhạy và khả năng áp dụng của phương pháp kiểm tra, dựa trên rủi ro đánh giá, lựa chọn phương pháp kiểm tra niêm phong phù hợp.
Phương pháp kiểm tra niêm phong được chia thành hai loại: phương pháp xác định và phương pháp xác suất.
Bảng dưới đây liệt kê các phương pháp kiểm tra niêm phong phổ biến để tham khảo.
Loại | Phương pháp thử nghiệm | ứng dụng chung | Mức giới hạn phát hiện phạm vi tài liệu | Định tính định lượng |
Phương pháp tiếp cận xác suất | Phương pháp thử thách vi sinh vật (phương pháp ngâm hoặc khí dung) | Bao gói phải có khả năng chịu được các điều kiện ngập nước, có thể yêu cầu các dụng cụ để hạn chế sự giãn nở hoặc di chuyển của bao mềm và có thể được sử dụng để làm đầy vật liệu truyền thông; thường được sử dụng để xác minh niêm phong gói hàng. | Cấp 4 | Định tính |
Phương pháp nước màu | Phải có khả năng chịu được ngập nước và có thể yêu cầu các công cụ để hạn chế sự giãn nở hoặc di chuyển của gói mềm. Chủ yếu thích hợp cho các công thức dạng lỏng. | Cấp 4 | Định tính hoặc định lượng | |
Phương pháp giải phóng bọt khí | Các gói có khoảng không trên đầu phải có khả năng chịu được ngập nước, thể tích nhỏ, dưới vài lít | Cấp 4 | Định tính | |
Phương pháp xác định | Phương pháp phóng điện cao áp | Sản phẩm có độ dẫn điện nhất định, trong khi các thành phần đóng gói tương đối không dẫn điện và sản phẩm không dễ cháy | Cấp 3 | Định lượng |
Không gian đầu laser Phương pháp phân tích | Bao bì trong suốt: các sản phẩm yêu cầu hàm lượng không gian đầu ôxy hoặc carbon dioxide thấp; sản phẩm yêu cầu hàm lượng hơi nước thấp; sản phẩm có áp suất đóng gói bên trong thấp | Cấp độ 1 | Định lượng | |
Phương pháp chiết xuất hàng loạt | Các gói có không khí trên cùng hoặc chứa đầy chất lỏng | Cấp 3 | Định lượng | |
Phương pháp phân rã áp suất | Với bao bì hàng đầu | Cấp 3 | Định lượng | |
Phương pháp phân rã chân không | Các gói có không khí trên cùng hoặc chứa đầy chất lỏng | Cấp 3 | Định lượng |
a Việc tham khảo các hướng dẫn trong nước và quốc tế có liên quan cung cấp dữ liệu về tốc độ rò rỉ khí và kích thước lỗ rò rỉ tương ứng, sự tương ứng về lý thuyết là gần tương đương, thay vì tuyệt đối. Các giá trị cụ thể sẽ thay đổi tùy theo bao bì sản phẩm, dụng cụ thử nghiệm, thông số phương pháp thử nghiệm và chuẩn bị mẫu thử nghiệm.
Mối quan hệ giữa tốc độ rò rỉ khí và kích thước lỗ rò rỉ
Mức giới hạn phát hiện báo cáo tài liệu | Tốc độ rò rỉ khí （std · cm3 / s） | Kích thước lỗ rò rỉ （μm） |
Cấp độ 1 | <1.4 ×=""> | <> |
Cấp độ 2 | 1.4 × 10-6 ~ 1.4 × 10-4 | 0.1 ~ 1.0 |
Cấp 3 | >1.4 × 10-4 ~ 3.6 × 10-3 | > 1.0 ~ 5.0 |
Cấp 4 | >3.6 × 10-3 ~ 1.4 × 10-2 | > 5.0 ~ 10.0 |
Cấp 5 | >1.4 × 10-2 ~ 0.36 | > 10.0 ~ 50.0 |
Cấp 6 | > 0.36 | > 50.0 |
Tốt nhất là các phương pháp kiểm tra niêm phong có thể phát hiện giới hạn rò rỉ tối đa cho phép của phương pháp xác định sản phẩm, độ nhạy của phương pháp, v.v. để xác minh. Nếu độ nhạy của phương pháp không thể đạt đến mức giới hạn rò rỉ tối đa cho phép của sản phẩm hoặc giới hạn rò rỉ tối đa cho phép của sản phẩm không rõ ràng, thì nên sử dụng ít nhất hai phương pháp (một trong số đó được khuyến nghị để thử nghiệm vi sinh vật phương pháp) được sử dụng để nghiên cứu độ kín và phải tiến hành một nghiên cứu so sánh về độ nhạy của hai phương pháp. Phương pháp thử thách vi sinh vật cần được thiết lập với sự chú ý đến loại vi sinh vật, nồng độ của dung dịch vi khuẩn, loại môi trường và thời gian tiếp xúc.
4, Xác nhận phương pháp kiểm tra khả năng niêm phong của gói
Phương pháp kiểm tra niêm phong yêu cầu xác nhận phương pháp luận phù hợp. Tập trung vào việc kiểm tra độ nhạy của phương pháp, độ nhạy đề cập đến phương pháp có thể phát hiện một cách đáng tin cậy tỷ lệ rò rỉ tối thiểu hoặc kích thước rò rỉ, mục đích là để tìm ra mối quan hệ giữa sự xâm nhập của vi sinh vật hoặc các nguy cơ rò rỉ khác và loại / kích thước lỗ rò rỉ, và do đó làm rõ khả năng phát hiện của phương pháp phát hiện. Độ nhạy của phương pháp được xác nhận bằng cách thử nghiệm lặp lại nhiều lần đối với các gói có và không có khuyết tật rò rỉ.
Việc xác nhận phương pháp yêu cầu thiết lập các mẫu đối chứng âm tính và dương tính. Đối chứng âm là thùng đóng gói không có lỗ rò rỉ đã biết, trong khi đối chứng dương là thùng đóng gói có lỗ rò rỉ đã biết được tạo ra bằng cách đánh thủng bằng tia laser, xuyên qua vi ống / mao quản, v.v. , việc sử dụng nhiều mẫu đối chứng dương tính với các kích thước lỗ khác nhau là đặc biệt quan trọng để làm rõ mối quan hệ giữa xác suất phát hiện và kích thước lỗ rò rỉ. Các kiểm soát âm và kiểm soát tích cực có thể được lắp ráp theo cách điển hình của sản phẩm được thử nghiệm bằng cách sử dụng các thành phần được xử lý theo quy trình thông thường.
Các lô và số lượng mẫu bao bì được sử dụng để xác nhận chủ yếu dựa trên mức độ phức tạp của sản phẩm được đóng gói, yêu cầu chất lượng của sản phẩm và kinh nghiệm trước đây của nhà sản xuất, và được phát triển dựa trên kết quả đánh giá rủi ro.
5. Yêu cầu niêm phong đối với nghiên cứu độ ổn định
Kiểm tra độ vô trùng được tiến hành khi bắt đầu và kết thúc nghiên cứu độ ổn định đối với thuốc tiêm, và kiểm tra độ kín của hệ thống đóng gói có thể được sử dụng thay thế vào các thời điểm khác. Phương pháp kiểm tra niêm phong được sử dụng phải được xác nhận về mặt phương pháp.
6,Kiểm tra niêm phongtrong giai đoạn sản xuất đề xuất
Giai đoạn sản xuất đề xuất kiểm tra niêm phong nên được sử dụng để xác minh phương pháp thử nghiệm.
Việc đảm bảo niêm phong của hệ thống đóng gói phụ thuộc chủ yếu vào thiết kế sản phẩm tốt (lựa chọn bao bì) và kiểm soát quá trình sản xuất sản phẩm, thay vì chỉ dựa vào kiểm tra hiệu suất trực tuyến hoặc kiểm tra sản phẩm cuối cùng, bởi vì không phải tất cả các lỗi niêm phong của hệ thống đóng gói đều có thể dễ dàng phát hiện.
Dựa trên đánh giá rủi ro, cũng như dữ liệu về khả năng niêm phong của bao bì được tích lũy trong giai đoạn phát triển, xác nhận và sản xuất sản phẩm, việc kiểm tra khả năng niêm phong sản xuất thương mại được tiến hành. Các sản phẩm được niêm phong nóng chảy (chẳng hạn như ống thủy tinh hoặc nhựa) phải được kiểm tra về khả năng niêm phong 100% và khả năng niêm phong của các hộp đựng bao bì khác phải được lấy mẫu theo quy trình vận hành. Đối với các sản phẩm có rủi ro cao như bao bì dạng túi mềm dung tích lớn, nên thêm một lượng mẫu nhất định vào quá trình xác nhận quy trình kiểm tra khả năng niêm phong để xác nhận tính khả thi của vật liệu đóng gói và quy trình sản xuất được đề xuất; sự phát triển khoa học của kế hoạch lấy mẫu trong sản xuất thương mại để tăng số lượng và tần suất lấy mẫu; và các điều kiện để kiểm tra khả năng niêm phong 100 phần trăm.
7, những thay đổi sau tiếp thị đối với nghiên cứu thuốc
Khi thiết kế bao bì, vật liệu đóng gói và / hoặc điều kiện quy trình sản xuất và những thay đổi khác có thể ảnh hưởng đến niêm phong bao bì, hệ thống đóng gói sản phẩm cần được xem xét để đánh giá lại và xác nhận lại việc niêm phong.
IV. Phụ kiện
Giới hạn rò rỉ tối đa cho phép
Giới hạn rò rỉ tối đa cho phép, MALL là tốc độ rò rỉ tối đa cho phép hoặc kích thước rò rỉ của sản phẩm, có nghĩa là, với tốc độ rò rỉ hoặc kích thước rò rỉ này, không có nguy cơ rò rỉ ảnh hưởng đến an toàn và chất lượng của sản phẩm, điều này có thể đảm bảo rằng sản phẩm đáp ứng các yêu cầu về chất lượng vật lý, hóa học và vi sinh tương ứng trong thời hạn sử dụng và sử dụng.
Việc xác định giới hạn rò rỉ tối đa cho phép đối với hệ thống đóng gói thường dựa trên cơ sở khoa học và rủi ro, đồng thời cần tính đến thành phần và cách lắp ráp bao bì, nội dung sản phẩm và môi trường mà sản phẩm có thể tiếp xúc trong vòng đời của nó. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng bao bì cứng với các lỗ có đường kính khoảng {{0}}. Đường kính 1 μm có ít nguy cơ rò rỉ chất lỏng, trong khi các lỗ có đường kính khoảng 0. 3 μm có nguy cơ vi sinh vật xâm nhập . Đối với bao bì cứng không cần duy trì khoảng trống, có thể sử dụng giới hạn rò rỉ tối đa cho phép là 6 × 10-6 mbar-L / s, tương ứng với các lỗ có đường kính từ 0. 1 đến 0,3 μm . Việc chọn giới hạn rò rỉ tối đa cho phép một cách thận trọng này đảm bảo nguy cơ vi sinh vật xâm nhập hoặc rò rỉ chất lỏng thấp hơn và các nghiên cứu thách thức vi sinh vật hoặc chất lỏng xâm nhập bổ sung để mô tả kích thước của lỗ hổng có thể không được thực hiện.Nghiên cứu thêm công nghệ sản phẩm tạiCông cụ kiểm tra GBPI.
V. TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Trung tâm rà soát dược phẩm của Cục Quản lý dược. Yêu cầu kỹ thuật để đánh giá nhất quán về chất lượng và hiệu quả của các loại thuốc tiêm hóa học thông thường (Số 2, 2020)
2. Thực hành tốt sản xuất dược phẩm (sửa đổi năm 2010) (Lệnh số 79 của Bộ Y tế)
3. "Hướng dẫn GMP Thuốc cho Thuốc vô trùng" Nhà xuất bản Khoa học và Công nghệ Dược phẩm Trung Quốc, 2011.
4. Hướng dẫn xác nhận sản xuất dược phẩm, Nhà xuất bản Công nghiệp Hóa chất, 2003.
5. USP<1207>Đánh giá tính toàn vẹn của gói sản phẩm vô trùng.
6. USP<1207.1>Kiểm tra tính toàn vẹn của gói trong quá trình lựa chọn và xác nhận phương pháp kiểm tra vòng đời sản phẩm. 7.
7. USP<1207.2>Công nghệ kiểm tra rò rỉ toàn vẹn gói. số 8.
8. USP<1207.3>Công nghệ kiểm tra chất lượng con dấu trọn gói. 9.
Tạp chí Khoa học và Công nghệ Dược phẩm PDA,
Báo cáo kỹ thuật số 27. tính toàn vẹn của gói dược phẩm. Năm 1998. 10.
FDA. Hướng dẫn cho ngành: Hệ thống đóng và chứa container
Kiểm tra tính toàn vẹn trong Kiểm tra tính vô trùng như một thành phần của Quy trình ổn định cho các sản phẩm vô trùng.
FDA. Hướng dẫn cho ngành: Kiểm tra tính toàn vẹn của hệ thống đóng gói và thùng chứa trong phương pháp kiểm tra độ vô trùng như một thành phần của Quy trình ổn định cho các sản phẩm vô trùng. Năm 2008.
Guazzo DM, Singer DC, Stevens-Riley M, et al. Proposed revisions to general chapter sterile product packaging-integrity evaluation < 1207>. Kích thích quá trình sửa đổi. Diễn đàn dược lý. 2014, 40 (5). 12.
FDA. Hướng dẫn cho ngành - Hệ thống đóng thùng để đóng gói thuốc và sinh học cho người (Tài liệu về Hóa học, Sản xuất và Kiểm soát). Năm 1999.
